HERG

el hERG (el 'Ether à go humano van Gene 'Related) es un gene que cifra para una proteína conocida como el canal del ión del potasio de K11.1. Este canal del ión (a veces simplemente denotado como 'hERG') mejor se conoce por su contribución a la actividad eléctrica del corazón que coordina el redoble del corazón (es decir, el canal hERG media la nueva polarización de I corriente en el potencial de acción cardíaco). Cuando la capacidad de este canal de conducir la corriente eléctrica a través de la membrana de la célula se inhibe o puesta en peligro, por la aplicación de medicinas o por mutaciones raras en algunas familias, puede causar un desorden potencialmente fatal llamó el síndrome QT largo; varias medicinas clínicamente acertadas en el mercado han tenido la tendencia de inhibir hERG y crear un riesgo del fenómeno concomitante de la muerte repentina, como un efecto secundario no deseado, que ha hecho la inhibición hERG un antiobjetivo importante que se debe evitar durante el desarrollo de medicamentos. el hERG también ha tenido que ver con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso y con establecimiento y mantenimiento de rasgos parecidos a un cáncer en células leucémicas.

Función biológica

el hERG forma la parte principal de una de las proteínas del canal del ión (el rectificador retrasado 'rápido' corriente (I)) que conduce el potasio (K) iones de las células del músculo del corazón (myocytes cardíaco), y esta corriente es crítica en calcular correctamente la vuelta al estado que descansa (la nueva polarización) de la membrana de la célula durante el potencial de acción cardíaco. A veces, refiriéndome a los efectos farmacológicos de medicinas, los términos "hERG canales" y me uso de modo intercambiable, pero, en el sentido técnico, "los canales hERG" sólo pueden ser hechos por científicos en el laboratorio; en términos formales, los canales que ocurren naturalmente en el cuerpo que incluyen hERG son mandados a por el nombre de la corriente eléctrica que se ha medido en ese tipo de la célula, por tanto, por ejemplo, en el corazón, el nombre correcto es yo. Esta diferencia en la nomenclatura se hace más clara en la controversia en cuanto a si la conducción de canales incluyo otras subunidades (p.ej. Las subunidades de la beta) o si los canales incluyen una mezcla de tipos diferentes (isoforms) de hERG, pero, cuando la forma al principio descubierta de hERG experimentalmente se transfiere en células que antes carecieron de hERG (es decir, expresión heteróloga), un canal del ión del potasio se forma, y este canal tiene muchos rasgos de la firma del rectificador retrasado 'rápido' cardíaco corriente (I), incluso soy la rectificación interior que causa el canal que produce una 'corriente renaciente paradójica' en respuesta a la nueva polarización de la membrana.

Estructura

Una estructura atómica detallada para el hERG basado en la radiografía cystallography todavía no está disponible, por tanto los detalles estructurales para hERG están basados en la analogía con otros canales del ión, modelos computacionales, farmacología y estudios de mutagenesis. En el laboratorio el canal del potasio hERG heterólogamente expresado comprende 4 subunidades alfa idénticas, que forman el poro del canal a través de la membrana plasma. Cada subunidad hERG consiste en 6 alfa transmembrane helices, S1-S6 numerado, una hélice del poro situada entre S5 y S6, y citoplásmicamente localizó N-y C-términos. La hélice S4 contiene arginine positivamente cargado o residuo del aminoácido lysine en cada 3ra posición y se piensa servir de un sensor sensible al voltaje, que permite que el canal responda a cambios del voltaje cambiando conformations entre conducción y no conducción de estados (llamado 'la compuerta'). Entre el S5 y S6 helices, hay un lazo extracelular (conocidos como 'la torrecilla') y 'el lazo del poro', que comienza y termina extracelularmente, pero lazos en la membrana plasma; el lazo del poro para cada una de las subunidades hERG en un canal se vuelve en el poro que conduce el ión y es contiguo a los lazos correspondientes de las otras 3 subunidades, y juntos forman la región con filtro de selectividad del poro del canal. La secuencia de selectividad, SVGFG, es muy similar a esto contenido en canales de KcsA bacterianos. Aunque una estructura de cristal llena para hERG todavía no esté disponible, una estructura se ha encontrado para el N-término citoplásmico, que se mostró contener una esfera de la PRIMOGENITURA (aminoacid 26-135) que reduce la marcha del precio de la desactivación.

Genética

La pérdida de mutaciones de función en este canal puede llevar al síndrome QT largo (LQT2), mientras la ganancia de mutaciones de función puede llevar al síndrome QT corto. Ambos desórdenes clínicos provienen de la disfunción del canal del ión (llamado channelopathies) que puede llevar al riesgo de arrhythmias cardíaco potencialmente fatal (p.ej, torsades de pointes), debido a perturbaciones de nueva polarización del potencial de acción cardíaco. Hay mucho más mutaciones hERG descritas mucho tiempo síndrome de QT que para el síndrome QT corto.

Interacciones de la medicina

Este canal también es sensible a la encuadernación de la medicina, así como disminuyó niveles del potasio extracelulares, ambos de los cuales pueden causar la función del canal disminuida e inducido por la medicina (adquirió) el síndrome QT largo. Entre las medicinas que pueden causar la prolongación QT, más común incluye antiarrhythmics (sobre todo la Clase 1A y la Clase III), reactivos antipsicóticos y ciertos antibióticos (incluso quinolones y macrolides).

Aunque allí exista otros objetivos potenciales para efectos adversos cardíacos, se conoce que la gran mayoría de medicinas asociadas con la prolongación QT adquirida se relaciona con el canal del potasio hERG. Una de las causas principales de este fenómeno es el vestíbulo interior más grande del canal hERG, así proporcionando más espacio a muchas clases de la medicina diferentes para ligar y bloquear este canal del potasio.

Debido a la conciencia del peligro potencial de tales medicinas QT las autoridades reguladoras publicaron recomendaciones para el establecimiento de la seguridad cardíaca durante el desarrollo de medicamentos preclínico: el ICH S7B, La evaluación no clínica del potencial para la nueva polarización ventricular retrasada (prolongación del intervalo de QT) por productos farmacéuticos humanos, resultó como CHMP/ICH/423/02, adoptado por CHMP en el mayo de 2005. Los estudios de hERG preclínicos se deberían llevar a cabo en el ambiente GLP.

El nombre

El gene hERG se llamó primero y descrito en un artículo de Jeff Warmke y Barry Ganetzky, entonces ambos en la universidad de Wisconsin. El gene hERG es homolog humano del Ether à go van el gene encontrado en la mosca de Drosophila; el Ether à go va fue llamado en los años 1960 por Guillermo D. Kaplan, ahora en la Ciudad del Hospital de la Esperanza en Duarte, California. Cuando las moscas con mutaciones en el Ether à go van el gene es anaesthetised con el éter, sus piernas comienzan a temblar, como el baile entonces popular en el Whisky Un club nocturno Gogó en Hollywood de Oeste, California.

Interacciones

Se ha mostrado que HERG se relaciona con YWHAE.

Véase también

Adelante lectura

Enlaces externos



Buscar